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MEDIAXAL® / MEDIATOR® ( benfluorex) RESPONSABILE DI GRAVI MALATTIE VALVOLARI CARDIACHE?
21/02/2012
MEDIAXAL® / MEDIATOR® ( benfluorex)  RESPONSABILE DI GRAVI MALATTIE VALVOLARI CARDIACHE?
Il numero di decessi attribuibili a malattie valvolari cardiache, in particolare, insufficienza della valvola mitralica ed aortica, conseguenti all’uso di benfluorex in Francia è stato molto maggiore di quanto si pensasse. Il farmaco è stato commercializzato in Francia sotto il nome di Mediator ®(Servier) dal 1976 al 2009. In Italia è stato disponibile nelle farmacie, dal 1984 al 1994 con il nome commerciale di Mediaxal ®. Il farmaco è stato prescritto per il trattamento dell’obesità e delle iperlipemie. Il Mediaxal è stato ritirato dal nostro Paese su richiesta della Servier nel 1994, la sostanza è rimasta disponibile per preparazioni magistrali fino al 1999.
In Francia, secondo uno studio di Agnès Fournier e Mahmoud Zureik, l’uso di benfluorex durante il periodo 1976-2009 è probabilmente responsabile di circa 3100 ricoveri e 1300 decessi dovuti a insufficienza valvolare cardiaca. Secondo gi Autori, queste cifre possono essere, tuttavia, sottostimate.
Non ho trovato dati epidemiologici ufficiali, simili a quelli riportati in Francia, riferibili al nostro Paese. Tuttavia, sembra che l'Italia fosse il secondo mercato europeo per il Mediaxal dopo quello francese, con almeno 10 mila pazienti trattati, oltre a tutti quelli che hanno poi fatto uso di galenici a base di questa molecola.
Considerato farmaco pericoloso per la salute, ne è stata vietata la prescrizione e l'uso in preparazioni magistrali tramite Comunicato stampa dell'EMEA - 18.12.2009 e comunicato dell'AIFA - 18.12.2009.
Sulla base dati disponibili, nel 70% dei pazienti esposti al benfluorex è stata dimostrata una forte associazione tra uso del farmaco e le malattie valvolari cardiache (soprattutto insufficienza aortica e mitralica).
In uno studio di Alain Weill, Michel Païta e coll. del 2010, sugli effetti del Benfluorex è stata esaminata una popolazione di pazienti di età compresa tra 40-69 anni.

Un totale di 1 048 173 i pazienti diabetici sono stati inclusi, di cui 43 044 (4,1%) esposti a benfluorex. Il rischio di ospedalizzazione nel 2007 e 2008 per ogni tipo d’ insufficienza valvolare cardiaca è stata maggiore nel gruppo benfluorex. Il rischio relativo(RR) cumulativo è stato RR =2,9 [intervallo di confidenza 95% 2,2-3,7] ;RR corretto = 3,1 [2,4-4,0], con un minor rischio per i pazienti esposti ad una minore dose cumulativa di benfluorex. RR corretto per i ricoveri per insufficienza mitralica e per insufficienza aortica sono stati, rispettivamente 2,5 [1,9-3,7] e 4,4 [3,0-6,6]. RR corretto per intervento chirurgico di sostituzione valvolare è stato 3,9 [2,6-6.1].

Il benfluorex nei pazienti diabetici è risultato significativamente associato ad ospedalizzazione per le malattie delle valvole cardiache nei 2 anni successivi all'esposizione al benfluorex stesso.
Dai dati pubblicati è facile calcolare le probabilità(media) per i singoli eventi, dopo assunzione di benfluorex:
Probabilità globale per tutte le insufficienze valvolari = 75.6% (RR 3,1)
Probabilità per insufficienza valvolare mitralica = 71.4% (RR 2.5)
Probabilità per insufficienza valvolare aortica = 81.5% (RR 4.4)
Probabilità per intervento chirurgico di sostituzione valvolare = 79.6% (RR 3.9)

Benfluorex è un farmaco derivato dalla fenfluramina che nonostante le sue proprietà anoressizzanti, non è stato ufficialmente commercializzato come un anoressizzante, ma per il trattamento delle “iperlipidemie che non rispondono al trattamento dietetico” e come “coadiuvante nell’obesità associata ad alterazioni del metabolismo glico-lipidico”, quindi prescritto soprattutto nei pazienti in sovrappeso, come prodotto dimagrante e nei diabetici.
I dati farmacocinetici dimostrano che a dosi terapeutiche, benfluorex, fenfluramina e dexfenfluramina hanno tutti e tre un metabolita comune: la norfenfluramina.
I due soppressori dell'appetito fenfluramina e dexfenfluramina sono stati ritirati dal Consiglio europeo e dai
mercati americani alla fine degli anni 1990, perché erano responsabili di casi segnalati d’ipertensione polmonare e di malattie cardiache valvolari (insufficienza o rigurgito), probabilmente attraverso l'attivazione di recettori della serotonina da norfenfluramina. Per quanto riguarda il benfluorex, la sua autorizzazione è stata sospesa in Francia nel 2009, quando la sua implicazione nella la comparsa di insufficienze valvolari stata considerata convince per la sicurezza francese. La vendita di benfluorex era stata anche autorizzata in altri Paesi come la Spagna e l'Italia, ma la maggior parte delle
prescrizioni sono state emesse in Francia.

I pazienti che hanno assunto Mediaxal dovrebbero essere sottoposti ad attenta valutazione cardiologica

Bibliografia essenziale

Estimate of deaths due to valvular insufficiency attributable to the use of benfluorex in France
Agnès Fournier1,2 and Mahmoud Zureik3,4*

Pharmacoepidemiology and drug safety (2012)
Published online in Wiley Online Library (wileyonlinelibrary.com) DOI: 10.1002/pds.3213

Benfluorex and valvular heart disease: a cohort study of a million people with diabetes mellitus
Alain Weill1*, Michel Paı¨ta1, Philippe Tuppin1, Jean-Paul Fagot1, Anke Neumann1, Dominique Simon2,3,
Philippe Ricordeau1, Jean-Louis Montastruc4 and Hubert Allemand5

Pharmacoepidemiology and drug safety 2010; 19: 1256–1262
Published online 13 October 2010 in Wiley Online Library (wileyonlinelibrary.com) DOI: 10.1002/pds.2044